Das Schicksal der Arsinoe II. ist mit dem des Hauses des Lysimachos, des Königs von Thrakien und Makedonien, aufs engste verbunden. Arsinoe heiratete, wohl im Jahr 300 v.u.Z. (vielleicht auch in einem der folgenden Jahre) den König Lysimachos. Dieser war schon ein Sechziger, Arsinoe war dagegen noch ein junges Mädchen.
Agathokles wäre der gegebene Nachfolger auf dem Thron des Lysimachos gewesen, wäre es nicht zu einem schwerwiegenden Konflikt mit seiner Stiefmutter Arsinoe II. gekommen. Der Hofklatsch wußte zu berichten, dass die Stiefmutter dem Agathokles Liebesanträge gemacht habe, sie seien jedoch von diesem schnöde zurückgewiesen worden. In Wirklichkeit dürfte die Frage der Nachfolge das auslösende Element gewesen sein. Arsinoe II. hatte dem Lysimachos drei Söhne geboren, sie hießen Ptolemaios, Lysimachos und Philippos. Arsinoe II. aber vermochte den bejahrten Herrscher dazu zu bringen, seinen Sohn Agathokles hinrichten zu lassen. Die Vorgänge am Hof des Lysimachos, insbesondere aber der gewaltsame, auf Anstiftung der Arsinoe II. herbeigeführte Tod des Agathokles, zeigen ein nicht mehr zu überbietendes Maß an Rohheit und Rücksichtslosigkeit. Weder der Stiefsohn noch die eigenen Schwester waren der Herrscherin heilig, und die Verblendung des Lysimachos war ihr eine willkommene Hilfe beim Streben nach der Macht, das sie bis zur äußersten Konsequenz durchgekämpft hat. Niemand wird diese Handlungen entschuldigen, sie sind ein Spiegel des Charakters der Arsinoe II., die weder das göttliche noch das menschliche Recht respektiert hat.
Aber der Umschwung und die Nemesis kamen früher, als Arsinoe geahnt und gewünscht hatte. Die Freunde des Agathokles bewogen Seleukos I. zum Eingreifen, der Lysimachos in der Schlacht bei Kurupedion (Februar 281 v.u.Z.) vernichtend schlug.
In Ephesos hatte sich die seleukidische Partei erhoben, schon während des Krieges hatte sie aus ihren Sympathien für Seleukos kein Hehl gemacht. So konnte sich Arsinoe, die Witwe des Lysimachos, nur mit Mühe aus der Stadt auf die Schiffe retten. Eine ihrer Dienerinnen, die das Gewand der Königin angelegt hatte, kam auf der Flucht ums Leben (angeblich ist sie von einem Offizier des Seleukos getötet worden).
Lysimachos Herrschaft in Kleinasien brach zusammen und seine Witwe rettete sich unter Mühen nach Kassandreia in Makedonien. Die Herrschaft der Arsinoe II. über die europäischen Gebiete des Lysimachos-Reiches stand auf ganz schwachen Füßen, an die Krönung ihres ältesten Sohnes Ptolemaios von Lysimachos konnte im Ernst nicht gedacht werden, da er zu jung war, um mit den Schwierigkeiten der Nachfolge fertig zu werden. Überdies entschied sich die makedonische Heeresversammlung zuerst für Seleukos I. und dann für Ptolemaios Keraunos. Was aber lag näher als eine Übereinkunft zwischen der Witwe des Lysimachos und dem neuen König von Makedonien? Dass Ptolemaios Keraunos und Arsinoe II. Halbgeschwister waren, bedeutete in jener Zeit kein Hindernis. Die Anregung ist von Ptolemaios Keraunos ausgegangen; er wollte durch eine Heirat offenbar versuchen, die Erbansprüche der drei Söhne der Arsinoe auszuschalten. Er versprach ihr die Ehe und verpflichtete sich, mit ihren Söhnen eine gemeinsame Regierung zu führen. Arsinoe aber hatte sich offenbar nichts Gutes von ihrem Halbbruder versehen; sie willigte in seinen Antrag ein, nachdem er bei allen Göttern geschworen hatte, er werde Arsinoe als einzige rechtmäßige Gattin halten und allein ihre Söhne und Kinder als legitime Erben anerkennen. Daraufhin sei die Hochzeit unter großem Gepränge gefeiert worden, versichert Justin. Im Angesicht der makedonischen Heeresversammlung habe Ptolemaios Keraunos seiner Gattin und Schwester das Diadem, das Zeichen der Königswürde aufs Haupt gesetzt und sie als Königin begrüßt. Daraufhin habe Arsinoe, voll Freude über die wiedergewonnene Königsherrschaft, ihren Gemahl eingeladen, zu ihr nach Kassandreia zu kommen. Sie gab Anordnungen, die Stadt für die Ankunft des Königs zu schmücken, insbesondere wurden die Tempel und Altäre mit reichen Blumenschmuck versehen. Ihre Söhne, den zweitältesten mit Namen Lysimachos, damals 16-jährig, und Philipp, seinen jüngeren 13-jährigen Bruder, ließ sie mit Kränzen geschmückt dem Gemahl entgegengehen. Ptolemaios soll sie in überschwenglicher Weise begrüßt haben. Was aber darauf folgte, ist eine Szene, die an Dramatik nicht zu überbieten ist: Ptolemaios ließ, nachdem er mit seiner Begleitung das Stadttor durchschritten hatte, die Burg besetzen und die Söhne niedermachen. Sie hatten sich voller Furcht in den Schoß der Mutter geflüchtet. Dort empfingen sie unter den Küssen der unglücklichen Mutter den Todesstoß. Arsinoe aber brach in lautes Wehklagen aus und fragte, womit sie eine solche Freveltat verdient habe. Sie sei sich weder bei der Heirat noch nach der Heirat irgendeiner Schuld bewußt. Vergebens hatte die Söhne vor den Mördern zu beschützen versucht, und ihr Wunsch, anstatt der Söhne die Wunden selbst entgegenzunehmen, blieb unerfüllt. Nicht einmal am Begräbnis ihrer Söhne durfte sie teilnehmen. In zerrissenem Kleid und mit aufgelöstem Haar, nur von zwei treuen Dienerinnen begleitet, verließ sie Kassandreia, um sich ins Exil nach Samothrake, in das Heiligtum der Kabiren, zu begeben. Ihr größter Schmerz war der, dass man es ihr nicht erlaubt hatte, zusammen mit ihren Söhnen zu sterben.
Zwei Kronen hatte Arsinoe II. verloren, und es war ganz unwahrscheinlich, dass sie ohne fremde Hilfe jemals wieder Königin in Makedonien werden würde. Den Aufenthalt in Samothrake betrachtete sie nur als eine Zuflucht für den äußersten Notfall. Als sie eine Einladung ihres jüngeren Bruders, des Königs Ptolemaios II. von Ägypten, erreichte, da bestieg sie ohne Zögern ein Schiff, um von nun an am Hofe in Alexandria zu leben und zu wirken; denn ihre Hoffnungen, eine neue Machtstellung zu erringen, hatte sie nicht aufgegeben. Als Schwester des regierenden Monarchen sah sich die nunmehr 37-jährige jedoch in mancher Hinsicht behindert, vor allem hatte sie in der Königin Arsinoe I., der Tochter des Lysimachos, eine Rivalin, deren Existenz ihr höchst unbequem war. Aber Ptolemaios II. war Wachs in ihrer Hand, rasch hatte Arsinoe II. ihn völlig für sich gewonnen. Sie konnte ihn bald dazu bestimmen, seine Gemahlin, Arsinoe I., in die Verbannung zu treiben.
Arsinoe II. hatte es sehr eilig und wohl schon im Jahre 277 v.u.Z. feierte man eine Hochzeit, die bald in aller Munde war: der 31-jährige Ptolemaios II. heiratete seine leibliche Schwester, die immerhin schon fast die Vierzig erreicht hatte. Allein schon der ungewöhnliche Altersunterschied zeigt jedermann, dass von einer Neigungsehe nicht die Rede sein kann. Es war von Anfang an eine eminent politische Ehe, Arsinoe II. wollte wieder eine Königskrone, und ihrem Streben hat sich der an Jahren jüngere Bruder nicht zu widersetzen vermocht. Die Ehe von Geschwistern, die von dem gleichen Vater und der gleichen Mutter stammten, war ein Novum, für die Griechen und Makedonen war die Ehe ein Skandal ersten Ranges.