Im SELEUKIDEN-Reich regierte seit Herbst 175 v.u.Z. Antiochos IV. Epiphanes (175 v.u.Z.-164 v.u.Z.), der Bruder von Seleukos IV. und Kleopatra I. Nicht lange nach seinem Regierungsantritt war er durch einen Abgesandten, den Milesier Apollonios, bei einer großen Feier in Alexandria vertreten (zwischen 174 v.u.Z. und 172 v.u. Z.). Dieser Gesandte konnte dort bereits die neue seleukiden-feindliche Einstellung beobachten. Antiochos IV. leitete umgehend die nötigen Sicherheitsmaßnahmen ein und verlegte Truppen in das syrisch-palästinensische Grenzgebiet. Außerdem schickte er zu Beginn des Jahres 173 v.u.Z. denselben Apollonios mit einer Gesandtschaft nach Rom, die dort um die Erneuerung der seit dem Frieden von Apameia (188 v.u.Z.) bestehenden societas et amicitia ersuchen sollte. Der SELEUKIDE war mit den ihm auferlegten Reparationszahlungen stark in Verzug geraten und schickte daher 173 v.u.Z. eine besonders große Gabe. Sichtlich wollte er sich vor der drohenden Auseinandersetzung mit dem PTOLEMÄER-Reich in Rom diplomatisch absichern. Vielleicht begann er infolge der Kriegsabsichten Ägyptens nach und nach politische Hoffnungen aufzubauen, nämlich in dem Sinne, dass er unter Umständen selbst die Führung des PTOLEMÄER-Reiches übernehmen könnte; befand sich dieses doch in einem äußerst beschämenden Zustand unter einem unmündigen Königspaar, dessen Onkel er war.
Damit nahm gleichzeitig die Entwicklung zum 6. Syrischen Krieg (Wende 170/169 v.u.Z.-168 v.u.Z.) ihren Lauf. Ohne die militärischen Notwendigkeiten getroffen zu haben, scheinen die Regenten den Alexandrinern bei einer Massenversammlung eine rasche Gewinnung von Koilesyrien, vielleicht sogar des ganzen SELEUKIDEN-Reiches vorgespiegelt zu haben. Zur propagandistischen Unterstützung proklamierten sie zwischen 5. Oktober und 12. November 170 v.u.Z. eine gemeinsame Regierung der drei ptolemäischen Geschwister. Die Vertreter des Antiochos beschwerten sich in Rom über die Eröffnung des Krieges durch Ptolemaios und pochten darauf, dass Koilesyrien dem SELEUKIDEN-Reich kraft Eroberung durch Antiochos III. zustand. Durch den Krieg mit Perseus von Makedonien waren Roms Kräfte gebunden.
Während dieser Verhandlungen betrachtete man den Krieg als ausgebrochen, und Ägypten war der Aggressor. In der Tat dürfte das ägyptische Heer erst danach gegen Syrien abmarschiert sein. Antiochos IV. war bestens vorbereitet; auch Elefanten und Flotte hatte er, obwohl dem SELEUKIDEN-Reich seit Apameia diese Waffengattungen verboten waren. Er überschritt als erster die Grenze und besiegte die ptolemäische Armee zwischen Pelusion und dem Berge Kaisios. Nach seinem Sieg und einem kurzen Waffenstillstand konnte sich Antiochos IV. der Festung Pelusion durch List bemächtigen. Antiochos IV. hatte in der Zwischenzeit einen großen Teil Unter-Ägyptens besetzt und versuchte, die Bevölkerung, insbesondere auch die Griechen von Naukratis, durch Geschenke auf seine Seite zu ziehen. Der buntgemischten Gesandtschaft aus Alexandria stellte er die Problematik um Koilesyrien aus der historischen Sicht der SELEUKIDEN dar. Die damals vom alexandrinischen Hof behauptete Version, wonach Kleopatra I. Koilesyrien bei ihrer Heirat mit Ptolemaios V. als Mitgift nach Ägypten gebracht hätte, wies er entschieden zurück. Eine Entscheidung wollte er erst fällen, bis seine eigenen Gesandten, die er nach Alexandria geschickt hatte, zurückgekehrt seien. Anschließend rückte der SELEUKIDE gegen die Hauptstadt vor, um Druck auszuüben. Die syrischen Gesandten handelten in Alexandria eine Zusammenkunft der beiden Könige aus. So sehr hatten Ptolemaios VI. Philometor und seine Ratgeber Vertrauen in Antiochos IV. gewonnen. Der junge PTOLEMÄER begab sich sodann ins Lager seines Onkels, wo eine Vereinbarung getroffen wurde, deren Inhalt uns verborgen bleibt. Von nun an spielte sich Antiochos IV. als Protektor des Philometor auf, soll ihn aber gleichzeitig aufs gröbste getäuscht haben.
Alexandria hingegen beugte sich weder dem Vertrag des Philometor mit Antiochos noch der seleukidischen Macht. Die Alexandriner riefen nun den jüngeren Bruder erneut zum König aus, womit sie die Dreierherrschaft auflösten und eine Gegenregierung bildeten; die nominelle Stellung der 11- bis 12-jährigen Kleopatra II. als "Königin" blieb während dieser Vorgänge unangetastet. Diese harte Haltung gab Antiochos Gelegenheit, unter dem Vorwand, die Interessen des Philometor zu vertreten, die Mittelmeermetropole zu belagern. Der alexandrinische Hof versuchte sein Glück mit einer Gesandtschaft an den Senat in Rom (Sommer 169 v.u.Z.), um die Römer zum Eingreifen zu bewegen. Nachdem die Gesandtschaft gescheitert war, versuchte Antiochos es mit einem Sturmangriff, den die Alexandriner zurückschlagen konnten. Offensichtlich wegen interner Schwierigkeiten in Syrien oder Palästina mußte Antiochos IV. im Herbst 169 v.u.Z. nach Syrien zurückkehren. Den älteren Ptolemaios hatte er in Memphis zurückgelassen in der Hoffnung, er würde den Krieg mit seinem Bruder fortführen; Pelusion hielt Antiochos weiterhin besetzt.
Damit war der Weg für eine Versöhnung der drei ptolemäischen Geschwister frei geworden. Entgegen den Erwartungen des SELEUKIDEN-Königs kam der ältere Ptolemaios nach Alexandria. Die Samtherrschaft und ihre Datierung wurden wiederhergestellt. In der sicheren Erwartung einer neuerlichen Invasion des SELEUKIDEN wandte sich die ptolemäische Regierung zunächst an den Bund der Achaier und später an Rom. Der Senat schickte eine Abordnung unter Führung des C. Popilius Laenas in den Osten. Die Versöhnung der ptolemäischen Geschwister betrachtete Antiochos IV. offensichtlich als Bruch seiner Abmachung mit Philometor, die er ihm ja aufgezwungen hatte. Auf ein Bündnisangebot des Perseus im Winter 169/68 v.u.Z. ging er nicht ein, um sich die Gunst Roms nicht völlig zu verscherzen. Aber er beeilte sich immerhin, vor der Entscheidung zwischen Rom und Makedonien das PTOLEMÄER-Reich zu überrumpeln. Antiochos IV. zog daher im Frühjahr 168 v.u.Z. nicht nur mit einer Landarmee und Schiffsgeleit gegen Ägypten, sondern schickte eine Flotte samt Heer nach Zypern. Das zyprische Unternehmen hatte vollen Erfolg. Der ptolemäische Stratege Ptolemaios "Makron" kapitulierte, übergab die Insel und trat in seleukidische Dienste. Dem SELEUKIDEN-König selbst sandte die ptolemaische Regierung eine Abordnung entgegen, die an der ägyptischen Grenze um seine Friedensbedingungen ersuchte. Vermutlich mit Rücksicht auf Rom, das sich einer Vereinigung der beiden hellenistischen Reiche entgegenstellen würde, verlangte Antiochos IV. damals bloß Zypern, Pelusion und das umliegende Land. Dieses Ultimatum lehnte die ptolemäische Seite ab; es hätte Ägypten bloß eine formale Unabhängigkeit von Gnaden des SELEUKIDEN gelassen.
Obwohl Antiochos IV. im Hinblick auf Rom klar sein mußte, worauf er sich nun einließ, besetzte er rasch den nördlichen Teil Ägyptens (zumindest Delta und Fajjum) und zog kampflos in Memphis ein, wo er einen seiner Männer, vielleicht als Statthalter, mit der Organisation betraute. Als König erließ Antiochos ein Prostagma für die Kleruchen im Fajjum und stellte damit unter Beweis, dass er gegen Ende Frühling 168 v.u.Z. die ägyptische Chora de facto regierte. Es scheint wahrscheinlich, dass Antiochos versuchte, ein seleukidisches Protektorat über Ägypten zu errichten, und zwar offiziell im Namen seines Neffen Ptolemaios' VI., wobei er sich vielleicht durch irgendein Arrangement mit der memphitischen Priesterschaft legitimieren ließ. Wie auch immer, Antiochos IV. rückte danach zum zweiten Mal mit Heeresmacht gegen Alexandria vor.
C. Popilius Laenas hatte zuletzt auf Delos Quartier bezogen. Dort erreichte ihn die Nachricht vom römischen Sieg bei Pydna über Perseus von Makedonien (22. Juni 168 v.u.Z.) und vom Marsch des Antiochos auf Alexandria. Damit waren die Voraussetzungen für das Eingreifen des C. Popilius Laenas gegeben; die römischen Gesandten fuhren nach Ägypten. Dort trafen sie in Eleusis, einem Vorort von Alexandria, mit Antiochos zusammen, und es spielte sich die durch zahlreiche Autoren berühmt gewordene Szene an dem denkwürdigen "Tag von Eleusis" Anfang Juli 168 v.u.Z. ab: Popilius verweigerte Antiochos den Gruß und überreichte das römische Ultimatum, dessen einzige Aussage lautete: sofortiger Abbruch des Krieges und vollständiger Rückzug aus dem PTOLEMÄER-Reich innerhalb einer knappest bemessenen Frist. Als Antiochos um Bedenkzeit bat, zog Popilius mit einem Stab einen Kreis um den König und "hieß ihn, in diesem Kreis die Antwort auf das Schreiben zu erteilen". Der beschämte SELEUKIDE stimmte also dem Ultimatum zu und handelte auch danach.
Ein Papyrus informiert uns über den Abzug des Antiochos, der am 30. Juli 168 v.u.Z. Ägypten von Pelusion aus übers Meer verlassen hat. Die römische Gesandtschaft fuhr anschließend nach Zypern und erzwang den Abzug des syrischen Heeres von der Insel.
Im SELEUKIDEN-Reich ging Antiochos IV. nach dem 6. Syrischen Krieg mit seiner Hellenisierungspolitik brutal gegen die Juden vor. Jerusalem wurde aufgrund der Erlässe von 167 v.u.Z. in eine griechische Polis umgewandelt, der Jahwekult verboten und der Tempel dem Zeus Olympios geweiht. Dagegen entfachte die priesterliche Familie der HÄSMONIER einen religiös-nationalen Befreiungskampf; das war der große MAKKABÄER-Aufstand. Nach mehreren Feldzügen gelang es dem Judas Makkabäus, Jerusalem zu erobern und den Jahwekult wiederherzustellen (164 v.u.Z.).