Eine neue Periode begann für das SELEUKIDEN-Reich im Jahre 222 v.u.Z. mit der Throbesteigung des etwa 20-jährigen Antiochos' III., eines jüngeren Bruders Seleukos' III. Der junge SELEUKIDEN-König machte es sich zu seinem Programm, das Reich möglichst in dem Umfang wiederherzustellen, wie es unter Seleukos I. bestanden hatte; außerdem sollten nun die einst nicht weiter verfolgten Rechtsansprüche auf ptolemäische Besitzungen durchgesetzt werden. Zunächst erlebte das SELEUKIDEN-Reich aber selbst noch schwere Erschütterungen; in Kleinasien herrschte de facto selbständig ein Verwandter (vielleicht Vetter) des Königs, Achaios; in den östlichen Satrapien hatte sich 222 v.u.Z. der Generalstatthalter Molon gegen Antiochos erhoben. Dennoch ließ sich Antiochos im Kronrat davon überzeugen, die Rückeroberung des ptolemäischen Koilesyrien selbst in Angriff zu nehmen und gegen Molon seine Generäle zu schicken. So marschierte Antiochos III. im Sommer 221 v.u.Z. in die Beqa-Ebene ein und griff die ptolemäischen Schutztruppen in den Festungen Gerrha und Brochoi an. Der Oberkommandierende in Koilesyrien war dem SELEUKIDEN jedoch zuvorgekommen und hatte einen Sperriegel mit Wall und Graben errichtet. Nach empfindlichen Verlusten mußte Antiochos den Durchbruchsversuch aufgeben, zumal er hörte, dass inzwischen Molon seine Generäle besiegt hatte. Molon nahm daraufhin den Königstitel an und ließ sogar eigene Münzen prägen; er vereinigte auf sich ein Gebiet von Ostiran bis Babylonien. Antiochos zog mit ungewöhnlicher Energie gegen den Usurpator und besiegte ihn Anfang 220 v.u.Z.; dieser beging Selbstmord. Im selben Jahr ließ sich Achaios im Westen gleichfalls zum König ausrufen; seine Herrschaft blieb aber weiterhin auf Kleinasien beschränkt: Die unter diesen Umständen naheliegende Kooperation mit dem PTOLEMÄER-Reich wird bald begonnen haben. In seiner strategischen Planung, die sowohl gegen Achaios als auch gegen das ptolemäische "Syrien und Phönikien" zielen mußte, schien es Antiochos am günstigsten, zunächst die Seefestung Seleukia in Pierrien zu gewinnen, in die Euergetes I. 27 Jahre zuvor eingezogen war; die Stadt fiel im Frühjahr 219 v.u.Z. durch Verrat in die Hände des SELEUKIDEN. Damit war der 4. Syrische Krieg (219 v.u.Z.-217 v.u.Z.) angelaufen, der zugleich einen Kampf um die Vorherrschaft im östlichen Mittelmeer darstellte, das die PTOLEMÄER mit ihren starken Flotten beherrschten. Eigentlich wollte Antiochos nach der Einnahme von Seleukia den Feldzug gegen Achaios einschieben, da veranlaßten ihn unerwartete Umstände, seine Pläne zu ändern. Der ptolemäische Stratege Theodotos war im Zuge höfischer Intrigen in Alexandria schwer in Mißkredit geraten. Um der Regierung zuvorzukommen, entschloß er sich zum Verrat und bot dem SELEUKIDEN an, ihm die ptolemäische Provinz in die Hände zu spielen. Nachdem Antiochos davon erfahren hatte, zog er nach Süden; er erhielt kampflos die Städte Tyros und Ptolemais (Ake); die dort liegenden 40 Kriegsschiffe bedeuteten eine willkommene Stärkung der seleukidischen Flotte. Den aus alten Zeiten vorgegebenen Plan, als asiatischer Herrscher in einer solchen Situation gegen Pelusion zu ziehen, gab Antiochos aber bald auf, als er von den umfassenden Verteidigungsmaßnahmen des alexandrinischen Hofes hörte. Vielmehr ging er nun daran, seine Herrschaft über Palästina auszuweiten, wobei ihm jedoch nicht die erhofften Sympathien entgegengebracht wurden. Eine Reihe von Städten mußte Antiochos längere Zeit belagern; die Einnahme der Küstenstadt Dora gelang nicht, auch Sidon blieb ptolemäisch. Am Ende des Jahres 219 v.u.Z., als man einen viermonatigen Waffenstillstand schloß, müssen die militärischen Verhältnisse in Koilesyrien sehr undurchsichtig und ineinander verwoben gewesen sein. Für Theodotos hatte sich der Verrat gelohnt; er übte nun den Oberbefehl über die seleukidischen Besatzungstruppen in Koilesyrien aus. Im Frühjahr 218 v.u.Z. ging Antiochos nach dem Ende des Waffenstillstandes erneut in die Offensive. In einer kombinierten Land- und Seeschlacht nahe Berytos konnte er den ptolemäischen Riegel aufbrechen; wer sich von den Geschlagenen retten konnte, floh nach Sidon. Nun versuchte Antiochos, das südliche Koilesyrien von seiner Ostflanke her aufzurollen, erreichte aber auch so sein Kriegsziel nicht zur Gänze: Die Festungen Gerrha und Brochoi in der südlichen Beqa sowie Damaskus blieben in ptolemäischen Händen, desgleichen Sidon. Zuletzt eroberte Antiochos mit Hilfe der mit ihm verbündeten Nabatäer unter großen Mühen Philadelphia, wo sich ein starkes ptolemäisches Widerstandszentrum gebildet hatte. Anschließend führte er sein Heer in die Winterquartiere nach Ptolemais. Das Jahr 217 v.u.Z. brachte die Entscheidung. Ptolemaios IV. marschierte von Pelusion aus nach Norden bis in die Nähe von Raphia (südwestlich von Gaza). Antiochos war schon entgegengekommen. Beide Heere hatten eine erstaunliche Stärke aufzubieten: auf ptolemäischer Seite waren 70.000 Infanteristen, 5.000 Kavalleristen und 73 afrikanische Elefanten einsatzbereit, auf Seiten des Antiochos standen 62.000 Infanteristen, 6.000 Reiter und 102 indische Elefanten. Die Kerntruppe auf beiden Seiten bildete die makedonisch bewaffnete Phalanx. Dem SELEUKIDEN standen die Ressourcen der asiatischen Weiten zur Verfügung; seine Meder und Perser erinnern an die Heere der achämenidischen Großkönige; auch 10.000 Nabatäer und Angehörige anderer arabischer Stämme machten mit. Die Könige eröffneten selbst am 22. Juni 217 v.u.Z. die Schlacht bei Raphia; an der Seite des Ptolemaios stand seine Schwester und Gemahlin Arsinoe. Schon zu Beginn wurden die afrikanischen Elefanten des PTOLEMÄER-Heeres eingschüchtert, flüchteten gegen die eigenen Reihen und richteten Unordnung an. Währenddessen konnte Antiochos mit seinem rechten Flügel den linken des gegnerischen Heeres überwinden und vernachlässigte siegessicher das übrige Geschehen. "Da trat plötzlich Ptolemaios, der sich unter den Schutz seiner Phalanx zurückgezogen hatte, mitten vor die Reihen der Seinen und zeigte sich beiden Heeren, Schrecken verbreitend beim Gegner, Mut und Kampfeseifer der eigenen Leute mächtig belebend." So zeichnet an dieser Stelle Polybios zum letzten Mal in der Geschichte das Bild eines in Asien kämpfenden Pharaos nach altägyptischem Muster. Die ptolemäische Phalanx mit ihrem großen Ägypter-Kontingent erfocht schließlich für Philopator den Sieg. Antiochos mußte die Niederlage anerkennen und zog sich nach Antiocheia zurück; vielleicht aus Angst vor einer Meuterei und wegen der von Achaios ausgehenden Gefahr wollte er rasch zu einem Frieden kommen.
Im Spätsommer 217 v.u.Z. drang Ptolemaios IV. ins seleukidische Syrien ein und ließ dort einige Städte plündern, wohl um die Verhandlungen unter Druck zu setzen. Der folgende Vertrag, dessen Einzelheiten wir nicht kennen, läßt dennoch staatsmäßige Klugheit und eine auf lange Sicht planende Politik der Balance auf ptolemäischer Seite erkennen. Man nutzte den Sieg nur dazu, um die ptolemäische Provinz "Syrien und Phönikien" abzusichern; vermutlich überließ man den SELEUKIDEN sogar Seleukia in Pierien, da die Stadt als Enklave nur mit kostspieligem, militärischem Schutz zu halten und künftigen Beziehungen stets hinderlich gewesen wäre. Während so das PTOLEMÄER-Reich mit größten Anstrengungen ein rein defensives Kriegsziel erreichte, stand Antiochos III. erst am Anfang seiner Aktivitäten. Von seiner Niederlage erholte er sich sehr rasch und wandte sich zunächst gegen  Achaios (216 v.u.Z.-213 v.u.Z.). Als dessen Lage bedrohlich wurde, versuchte ihn die ptolemäische Regierung zu halten (215/14 v.u.Z. und 214/13 v.u.Z.), unter anderem mit Hilfe angeworbener aitolischer Söldner, die jedoch zu spät kamen. Mit dem Untergang des Achaios erlitt auch die ptolemäische Außenpolitik einen Rückschlag.
Die Passivität des Philopator ermöglichte Antiochos III. großartige Erfolge in den östlichen Satrapien (212 v.u.Z.-205 v.u.Z.). Sogar der indische Maurya-Fürst Sophagasenos und der Parther-König Arsakes II. erkannten die seleukidische Oberhoheit an. Antiochos nahm nun den achämenidischen Titel eines Großkönigs an und wurde in Anklang an Alexander "Antiochos der Große" genannt.
Den Pelops, bis dahin Stratege von Zypern, schickte der Minister und Vormund Agathokles zu Antiochos III. nach Kleinasien, der dort eben versuchte, in Verfolgung seines alten Regierungsprogrammes Territorialgewinne zu erzielen, gleichgültig ob es sich um attalidische, antigonidische oder ptolemäische Besitzungen handelte. Gerade wegen der Regierungskrise in Alexandria konnte der SELEUKIDE gefahrlos mehrere ptolemäische Orte in Karien in Besitz nehmen, so auch Amyzon im Frühling 203 v.u.Z. Gegen dieses Vorgehen sollte Pelops protestieren und Antiochos an die Einhaltung des nach Raphia geschlossenen Vertrages erinnern. Den diplomatischen Missionen bei Philipp V. und Antiochos III. war jedoch kein Erfolg beschieden. Im Gegenteil, die beiden kamen im Winter 203/02 v.u.Z. in einem geheimen Abkommen überein, das PTOLEMÄER-Reich aufzuteilen, das heißt jedenfalls sich dessen Außenbesitzungen anzueignen und die ptolemäische Hegemonie im östlichen Mittelmeer zu beseitigen.
Wohl infolge der geheimen Vereinbarungen mit Philipp V. von Makedonien verzichtete Antiochos III. auf weitere Aktivitäten im westlichen Kleinasien und eröffnete im Frühjahr/Frühsommer 202 v.u.Z. den heute als 5. gezählten Syrischen Krieg. Er marschierte östlich des Antilibanon nach Süden und eroberte als erstes Damaskus. Bald nachdem die Offensive des Antiochos bekannt geworden war, scheint die alexandrinische Regierung mittels einer Gesandtschaft in Rom um Unterstützung gebeten zu haben. Während des Jahres 201 v.u.Z. besetzte der SELEUKIDE offenbar ohne größere Schwierigkeiten weite Teile Palästinas, schließlich auch Gaza nach längerem Widerstand der ptolemäischen Besatzung; die phönikischen Küstenstädte blieben ptolemäisch. Im Winter 201/00 v.u.Z. gelang es dem ptolemäischen Feldherrn Skopas, nahezu das gesamte verlorene Territorium samt Jerusalem zurückzuerobern. Damaskus blieb jedoch seleukidisch. Dies gestattete Antiochos, 200 v.u.Z. seine zweite Offensive aufzurollen und die Armee des Skopas im Sommer desselben Jahres bei Panion (das spätere Caesarea Philippi am Südabhang des Hermon) zu schlagen. Skopas zog sich mit etwa 10.000 Mann nach Sidon zurück und hielt dort über den Winter 200/199 v.u.Z. der Belagerung stand. Die ptolemäische Regierung war nicht mehr imstande, mit Entsatztruppen oder einer Flotte dem Skopas zu Hilfe zu kommen. Dieser kapitulierte daher im Frühjahr/Sommer 199 v.u.Z. und erhielt freien Abzug; Sidon blieb von da an seleukidisch. Skopas selbst wurde sofort nach seiner Rückkehr von der alexandrinischen Regierung mit großen Geldmitteln nach Aitolien geschickt, um gegen einen drohenden Einfall des Antiochos nach Ägypten neue Söldner anzuwerben. Dieser kümmerte sich aber um seine jüngst gewonnene Provinz und brachte schließlich im ersten Halbjahr 198 v.u.Z. die letzten Reste des ehemaligen ptolemäischen "Syrien und Phönikien" unter seine Herrschaft. Bald nachdem er die Annexion Koilesyriens abgeschlossen hatte (198 v.u.Z.), brach der SELEUKIDE im Frühjahr 197 v.u.Z. zu seinem großen Kleinasienfeldzug auf; mit Landheer und Flotte wandte er sich von Kilikien aus nach Westen. Inzwischen war Antiochos III. von Ephesos aufgebrochen und stand im Frühjahr 196 v.u.Z. bereits auf europäischem Boden. Das SELEUKIDEN-Reich war nun tatsächlich zur ersten hellenistischen Großmacht aufgestiegen.
Eine römische Kommission überbrachte in Lysimacheia am Hellespont dem Antiochos das römische Forderungspaket nach Räumung der ehemals ptolemäischen Gebiete. In Lysimacheia hingegen wartete Antiochos III. mit einem diplomatischen Geniestreich auf: Er verkündete, dass er eben im Begriff wäre, mit Ptolemaios Freundschaft zu schließen und eine Eheverbindung in Aussicht genommen sei. Plötzlich traf eine falsche Nachricht vom Tode des Epiphanes in Lysimacheia ein, was die Auslösung der Konferenz bewirkte. Antiochos versuchte sogar, Zypern im Handstreich zu nehmen, was aber wegen einer zu stürmischen See nicht gelang.
Tatsache ist, dass im Folgejahr 195 v.u.Z. Kleopatra, die Tochter Antiochos' III., mit Ptolemaios V. Epiphanes verlobt wurde. Die Hochzeit wurde im Winter 194/93 v.u.Z. in Raphia gefeiert. Der 16-jährige König hatte jetzt eine etwa 10-jährige Frau, Kleopatra I., die man wegen ihrer Abstammung und ihrer naturgemäß seleukiden-freundlichen Einstellung "die Syrerin" nannte.
Angesichts dieser Ereignisse kümmerten sich die Römer nicht mehr weiter um die ptolemäischen Ansprüche, da vermutlich die alexandrinische Regierung beim Friedensschluß mit Antiochos (195 v.u.Z.) auf die Besitzungen in Asien verzichtet hatte. Im Endergebnis war es Antiochos III. trotz der dynastischen Verbindung nicht geglückt, den PTOLEMÄER-Hof zu einer neutralen Haltung zu bewegen; diesem blieb es wiederum versagt, zur Rettung der eigenen Ansprüche Anschluß an den Krieg Roms gegen Antiochos zu gewinnen. Die Römer griffen daher im Frieden von Apameia, den sie 188 v.u.Z. mit Antiochos III. schlossen, die ptolemäischen Ansprüche nicht wieder auf. Ein Großteil des seleukidischen Kleinasien westlich des Tauros wurde dem Pergamenischen Reich zugeschlagen, so auch das vormals ptolemäische Ephesos. Mitte 187 v.u.Z. wurde Antiochos der Große bei der Plünderung eines Bel-Tempels nahe Susa von den aufgebrachten Bewohnern erschlagen.