Der einzige beim Tode Justinians anwesende Beamte, der Patraiklios Callinicus, der Vorsteher des Heiligen Schlafzimmers berichtete, der Kaiser habe mit dem letzten Atemzug einen Nachfolger bestimmt: seinen Neffen Justin, den Sohn seiner Schwester Vigilantia.
Es mag welche gegeben haben, die Zweifel an dieser Sache hegten, doch stand es niemanden zu, die Aussage in Frage zu stellen. Die Schilderung dessen, was darauf geschah, ist ebenfalls etwas fragwürdig, denn sie beruht auf dem Zeugnis eines drittklassigen Dichters namens Corippus aus Afrika, der ganz offensichtlich darauf bedacht war, sich bei dem neuen Kaiser einzuschmeicheln. Da er aber wußte, dass mit Sicherheit auch mehrere Augenzeugen der Ereignisse sie zu Gesicht bekamen, entspricht sie wohl zumindest in den Grundzügen der Wahrheit. Corippus beschreibt in Versen, wie Callinicus rasch eine Anzahl Senatoren zusammenrief und sie darauf gemeinsam zu Justins Villa eilten. Dort fanden sie in einem schönen Raum mit Ausblick auf das Meer den künftigen Herrscher in Gesellschaft seiner Frau Sophia, Theodoras Nichte, und begrüßten ihn als neuen Kaiser. Darauf kehrte die ganze Gesellschaft in den Palast zurück, wo Justinian auf eine goldene Bahre gebettet wurde. Sophia nahm eine Decke hervor, auf die sie mit Goldfaden Szenen aus dem Leben ihres Onkels gestickt hatte, und bereitete sie ehrfürchtig über den Toten.
Am folgenden Morgen fuhr das Kaiserpaar in vollem Staat zur Hagia Sophia, wo Justin, der in alter römischer Manier feierlich auf einem Schild emporgehoben und mit dem kaiserlichen Diadem gekrönt worden war, eine Antrittsrede hielt. Darin legte er einen Eid auf den orthodoxen Glauben ab, versprach fromm und gerecht zu herrschen, und entschuldigte sich - etwas undankbar, möchte man meinen -  dafür, dass sein Vorgänger im hohen Alter so viele wichtige Bereiche des Staatswesens vernachlässigt oder schlecht gehandhabt habe. Darauf gingen er und Sophia zum Hippodrom, wo sie von ihren Untertanen bejubelt wurden und auf der Stelle alle Schulden beglichen, die Justinian bei seinem Tod hinterlassen hatte. Erst als diese Formalitäten erledigt waren, wandten sich sie sich der Bestattung zu. Auf einem hohen Katafalk, der vor Gold und Juwelen erstrahlte, wurde der Tote gemessen aus dem Palast und durch dichtgesäumte, aber dennoch ruhige Straßen getragen. Zu Fuß folgten ihm Justin und Sophia, der Senat und die älteren Magistratetn, der Patriarch, Bischöfe und Geistliche, die Soldaten und die Palastwache.
Das Reich war so reibungslos und unbestritten vom Onkel an den Neffen übergegangen wie kaum je zuvor. Justin war stolz, arrogant und von unerschütterlichem Selbstbewußtsein und glaubte, mit Weisheit und Entschlossenheit, mit Klugheit und Stärke und vor allem Dingen mit Mut könnten und würden diese Feinde in alle Winde zerstreut werden - und er sei der Mann, um dieses Ziel zu erreichen. Er sollte seine Illusionen nur allzubald und auf schmerzliche Weise verlieren.
Justin erbrachte den tatkräftigen Beweis für die neue Philosophie schon in der ersten Woche nach seiner Thronbesteigung, als er eine awarische Gesandtschaft empfing. Justinian hatte seiner Politik gemäß eingewilligt, ihnen eine jährliche Unterstützung zu bezahlen, wenn sie dafür verschiedene andere feindlich eingestellte Völkerschaften von den Reichsgrenzen fern hielten. Nachdem ihre Vertreter den neuen Kaiser offiziell beglückwunscht hatten, verlangten sie die Ausrichtung des ihnen nach dem früheren Abkommen zustehenden Betrages: Justin weigerte sich jedoch. Im Verlauf des folgenden Jahres machte er klar, dass er diese Politik auch auf andere Empfänger von Justinians Zuschüssen auszudehnen gedachte.
Man hätte erwartet, dass ein so eiserner Verfechter der römischen Tradition wie Kaiser Justin unverzüglich ein Heer entsenden würde, um die Langobarden aus seinem Herrschaftsgebiet zu vertreiben, aber er war vollauf mit den Awaren beschäftigt. Auch sie hatten ungemein von dem Sieg profitiert, den die Langobarden mit ihrer Hilfe über die Gepiden errungen hatten. Erstere waren nach Italien gezogen, letztere praktisch ausgerottet worden. Die alten langobardischen Gebiete waren damit zur Besiedlung frei. Als die Awaren sich in ihrer neuen Heimat eingerichtet hatten, waren sie endlich in der Lage, sich an Justin für seine Weigerung zu rächen, weiterhin Tributzahlungen zu leisten. Im Jahre 568, nur wenige Monate nach der langobardischen Einwanderung, fielen sie in wilder Wut in Dalmatien ein. Diesmal reagierte der Kaiser sofort und entsandte unter der Führung von Tiberios, seinem Comes Excubitorum, ein zahlreiches Heer, wie er nur einziehen konnte. Nach drei Jahren Krieg war der erschöpfte Feldherr am Ende und sah sich gezwungen, einen Waffenstillstand auszuhandeln. Das daraus resultierende Abkommen kostete Justin 80.000 Silberstücke und damit eine weit größere Summe als die ursprünglichen Zuschüsse und ein wohl noch größere Kränkung für seinen Stolz.
Es bestand wenig Hoffnung, dass der Perser-König Chosrau, der bereits darüber wutentbrannt war, dass Justin die von seinem Onkel versprochenen Tributzahlungen nicht mehr fortzusetzen gedachte, sich zurückhalten würde. Anfang 572 wurden die Kriegshandlungen gegen die Perser wiederaufgenommen, und sie dauerten mit Unterbrechungen 20 Jahre. Die Dinge liefen von Anfang an schlecht. Im November 573 eroberten die Perser Dara am Tigris und damit eine der wichtigsten Diözesen des Ostens. Ziemlich genau zur selben Zeit fielen ihre Truppen in Syrien ein, verwüsteten es und führten 292.000 Gefangene fort.
Bis zu diesem Zeitpunkt hatte der Kaiser seine einstige Politik der wachsamen Toleranz gegenüber den Monophysitismus aufgegeben und war zu offenen Verfolgung übergegangen, eine Entscheidung die noch fragwürdiger erscheint, wenn man bedenkt, dass sowohl er als auch Sophia früher selbst dieser Glaubensrichtung angehangen hatten und nur aus politischen Gründen zum orthodoxen Glauben übergetreten waren. Soweit wir wissen, gab es weder Hinrichtungen noch Folterungen, doch die Nonnen und Mönche wurden aus ihren Klöstern vertrieben und monphysitische Abteien und Geistliche nicht mehr anerkannt. Dieser unvermittelte Sinneswandel erfolgte 571, und in der Geschichtsforschung ist er verschiedene Male als Beginn jener Geisteskrankheit diagnostiziert worden, die Justin im Laufe der nächsten drei Jahre in den Zustand hoffnungsloser geistiger Umnachtung versetzte. Johannes von Ephesus berichtet, in seinen ruhigen Augenblicken habe Justins größtes Vergnügen darin bestanden, sich in einem kleinen Wagen von seinen Wächtern durch die Gemächer ziehen lassen. Er litt jedoch oft unter heftigen Gewaltausbrüchen und stürzte sich dann auf alle, die in seine Nähe kamen. Auch versuchte er sich aus dem Fenster zu stürzen, woraufhin man diese zu seinem Schutz mit Gitterstäben versah. In einer solchen Verfassung vermochte ihn nur ein Mittel zu beruhigen: wenn man ihm, wie einem kleinen Kind, mit dem Namen von Harith drohte, dem Anführer des kleinen Araberstammes der GHASNAWIDEN. Aus Gründen, die nie ganz geklärt werden konnten, versetzte ihm der Name dieses eher unbedeutenden Stammesführers einen solchen Schrecken, dass er sofort lammfroh wurde.
In der Zwischenzeit hatte Kaiserin Sophia die Regierung des Reiches übernommen und Chosrau 574 überrredet, gegen die Entrichtung von 45.000 Numismata in einen einjährigen Waffenstillstand einzuwilligen. Weil die Bürde der Alleinherrschaft unter den Umständen zu schwer auf ihr lastete, ergriff sie während einer kurzen Phase der Klarsicht bei ihrem Mann die Gelegenheit, ihn dazu zu bringen, dass er Tiberios in den Rang eines Cäsaren erhob. Dessen Niederlage gegen die Awaren hatte seinem Ansehen offenbar nicht geschadet. Sophia und Tiberios regierten von nun an gemeinsam. Als Justin am 4. Oktober 578 starb, stand seine ehemaliger Comes Excobitorum als sein unbestrittener Nachfolger da.