Sohn des Antonio Colonna
 

Prospero Colonna kämpfte eine Zeitlang für Karl VIII. von Frankreich bei dessen Einfall in Italien (1495), trat dann aber zu den Spaniern über und half Cordova die Franzosen aus Italien zu vertreiben. In den folgenden Kriegen war der Sieg bei Vicenza und der Einfall der Schweizer in Piemont sein Werk. Im Jahre 1515 von den Franzosen gefangengenommen, löste er sich mit 350 Pfund Gold aus. Das neue französische Heer unter Lautrec schlug er am 27.4.1522 bei Bicocca.